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自清雍正以来，乐家老店同仁堂被钦定为“御药供奉”，至乐家第八代已声名大震。病家闻名纷纷求药，而日本浪人小野勾结在乐家长大的曹化伦，蓄谋夺走密方药谱。 曹化伦盗方被老东家乐宏达撞见，行凶纵火，烧毁乐家细料药库；又勾结御药房白太监扣押御药银子，竟使老店雪上加霜，无钱制药，无药可售。王爷误以为乐家“拿搪”，一怒下令撤销乐家御药供奉，另行招标。面对内外交困，乐宏达老人为保住二百年老字号，毅然隔代传印，将堂印传给孙子乐宏达。 乐宏达临危受命，在妻子徐瑞珍帮助下，以海底捞月之功，夺回御药供奉。并得到光绪皇帝的赐匾。曹化伦又怂恿王爷，下令老店不得在民间售药，只供宫廷。乐宏达体味到“进则为良相，退则为良医”，“进而济世，退而济民”，“抗旨”卖药。乐宏达力助孙子，利用大总管李莲英的病情，一药回天。西太后终于开禁。 流落北京被乐家收留的女伶丛玉珠，暗恋乐宏达，然而为营救乐宏达出狱，舍身将自己嫁给曹化伦。 甲午战争，清军赴朝鲜抗敌。乐宏达赶造出十万包“诸葛行军散”，赠送将士，却被药材商人借机抬价，欠下巨款。年关债主逼债，乐宏达借贷无门，愤而变卖祖宅。药材商人得知赠药原因，慨然放弃债权。老店又一次绝处逢生。 丫头兰香之父胡七死里逃生，被诬追捕。乐家掩护胡七，却被曹化伦出卖。乐宏达将兰香收为义孙女。在徐瑞珍的撮合下，兰香与乐宏达喜结良缘。 八国联军炮轰大栅栏，老店店堂化于一炬。乐宏达命乐宏达、徐瑞珍陪同怀有身孕的兰香逃出京城，为乐家留下后代。小野率日本兵闯入乐家搜取密方，乐宏达〈应该是乐阔海〉以毒酒相酬，与之同归于尽。 乐宏达潜回京城，痛不欲生。他找到了爷爷珍藏的秘方药谱，将其藏入乐宏达的棺材。曹化伦有疑，趁夜开棺，徐瑞珍和义伶响九霄设计将曹吓死。 老店在废墟上重张，乐宏达却因饱受摧残离别人世。弥留之际，正值他的儿子乐同仁满岁“抓周”。在满桌的官帽、元宝、笔墨、绸缎之间，小同仁却抓起了《同仁堂药典》……

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民国初年，大珠宝商沈达先生无病暴亡，悲痛至极的沈少爷终日守候在父亲灵前。深夜，一把带着黑帖的匕首飞入沈府灵堂，帖上写着：沈少爷，断指团三日内来取人心！第二天，沈府老管家请来函大侦探杜义甫和他的女儿石楠。第三天，在外埠上学的沈小姐赶回来奔丧。在父亲生前的朋友、商会孙会长的劝说下，沈少爷陪妹妹到墓地凭吊父亲，结果遭到匪徒的枪击。在医院，沈府上下围着死去的沈少爷恸哭不已，而孙会长却用充满怀疑的双眼死盯着沈少爷苍白的面孔。这一切都被化装成医护的杜义甫看在眼里，于是，他求助军界朋友王营长，以绑票形式将孙什么关押。几天之后，杜义甫从逐渐康复的沈少爷口中得到重要线索。原来，沈达先生有一颗稀世之宝--八窍珠。沈达死后，沈少爷不发现宝珠已被人偷换了，他意识到父亲的死定与宝珠有关，就把自己的怀疑告诉了孙会长，从此，灾难接二连三落在他头上。杜义甫断定这是二桩窃取国宝的大案，除断指团外，还可能牵扯到政界的一些大人物，最为可疑的是财政厅长吴锡仁。吴锡仁有至双胞胎儿子，弟弟安邦是个善良的大学生；哥哥定国却是个纨绔子弟。此时，继指团的人盯上了吴定国。杜义甫推断吴锡仁很可能就是那个暗害沈达，偷换宝珠的人。事实果然如此，吴定国携宝珠潜逃途中被断指团杀死，石楠又从断指团手中将宝珠夺了回来，令双方始料不及的是，这却是一颗假宝珠。断指团被激怒了，他们暗杀了孙会长，绑架了沈小姐，并将吴锡仁押进租界区G国商人鲁斯的住所。深夜，杜义甫潜入鲁斯卧室截走了八窍珠。然而这次行动却导致杜家被抄，沈少爷再次失去宝珠，石楠为救父亲身陷囹圄，杜义甫险些丧命。一个神秘的电话使大侦探再次抓住有利战机，从鲁斯手中夺回了八窍珠。在归家途中，杜义甫遇上了一位白发老人，原来他就是16年前被害入狱的断指团创始人崔毅，而石楠就是他的亲生女儿。案子终于了结了，可等待大侦探的却是一张通缉令。杜义甫毅然将那颗宝珠沉入深潭，告别了义女石楠，从此出家隐居。