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19年后，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。 在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜（Cate Blanchett饰）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。 在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……
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扎拉年20岁，但由于一种罕见的遗传病，她经常被误认为是一个60多岁的女人，这种病被认为是脂肪营养不良。我们之前已经记录了扎拉的正常生活之旅，跟踪她和她的母亲，他们也患有同样的疾病，因为他们去美国治疗。经过广泛的测试，他们被诊断出更罕见的遗传条件柯蒂斯拉萨。结果，扎拉遇到了一位主要的外科医生，他同意做他有史以来最年轻的整容手术。 四年后，我们回去找扎拉，虽然她很享受成为一个年轻的成年人，但她忽视了自己的健康，一个严肃的叫醒电话会让她受到鼓舞，去帮助其他患者……