故事讲述了主人公李善德（雷佳音 饰）在同僚的欺瞒之下从监事变身“荔枝使”，被迫接下一道为贺贵妃生辰、需从岭南运送新鲜荔枝到长安的“死亡”任务，荔枝“一日色变，两日香变，三日味变”，而岭南距长安五千余里，山水迢迢，这是个不可能完成的任务。为保女儿李袖儿余生安稳，李善德无奈启程前往岭南；与此同时，替左相寻找扳倒右相敛财罪证的郑平安（岳云鹏 饰）已先一步抵达岭南。各自身负重任的郎舅二人在他乡偶遇，意外结识胡商商会会长阿弥塔（那尔那茜 饰）、空浪坊坊主云清（安沺 饰）、胡商苏谅（吕凉 饰）、峒女阿僮（周美君 饰）等人，还遭遇岭南刺史何有光（冯嘉怡 饰）和掌书记赵辛民（公磊 饰）的重重阻拦。双线纠缠之下任务难度飙升，他们将如何打破死局、寻觅一线生机？
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欧阳大帅和商会会长王永富在酒宴后遭到了暗杀，商会会长当场死于非命，打斗中杀手将枪落在现场，后查明该枪是刘一手的警用枪支，并因此蒙冤入狱被处死刑。为救刘一手，毛二毛也被卷入到扑朔迷离你死我活的案件之中。
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