老王（任达华 饰）、雪玲（郑裕玲 饰）、龙哥（梁家仁 饰）和达叔（吴孟达 饰）等人均是缉毒警察，他们并肩作战，同甘共苦，彼此之间结下了深厚的情谊。某日，他们端掉了一个毒窝，却让毒贩头子给逃走了，之后，毒贩头子杀了龙哥，其余人发誓要找到毒贩头子，给龙哥报仇。 某日，阿友（张学友 饰）意外发现了达叔和毒贩同流合污，并拍下了录像作为证据。阿友将此事告诉了信任的阿丹（甄子丹 饰）和老王，谁知道老王和达叔是一伙的，为了消抹证据，老王杀死了阿丹，栽赃给阿友。阿友的女友阿美（温碧霞 饰）发现了那盘致命的录像带，为了救阿友，阿美亦死在了老王手上，却也使隐藏颇深的老王露出了马脚。
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香港出租车夜晚拉客常常遇鬼，比如夜车司机林中发（古天乐饰）就差点载一女鬼（罗兰饰）前往荃湾，而同事“快车长”（雷宇杨饰）却遇见某女扮鬼诈骗，随后又载真女鬼前往和合石火葬场。嗜赌成性的林中发收工后被追债上门，为躲赌债不得已携妻子（李蕙敏饰）和儿子安仔搬入阴阳路上某廉价大屋，却发现房中闹鬼，吓得安仔夜夜哭泣不停。林中发向屋中鬼魂（吴毅将饰）赌咒发誓，若帮他畅通财路，便愿将自己所有一切分半同享。第二日，林中发发现屋中出现一组神秘数字，从此他所向披靡，逢赌必胜；但林中发没想到的是，屋中鬼魂要分的不仅是他的财富，还有他的妻子和儿子…… 本片是《阴阳路》系列的第五部作品。
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