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1988年的纽约布鲁克林，鲍比（Joaquin Phoenix 饰）为俄罗斯商人巴斯哈耶夫打理着一家大型俱乐部，女友阿曼达（Eva Mendes 饰）与他互相深爱，事业与爱情颇为顺意，但是鲍比的家庭却让他感到抗拒，身为纽约警察局长的父亲和新近荣升缉毒组队长的哥哥约瑟夫（Mark Wahlberg 饰）所处的职业环境令鲍比厌烦难耐。他毫不迟疑的拒绝了约瑟夫的协查要求，任毒枭瓦汀在自己的俱乐部活动，约瑟夫对俱乐部的突查激怒了鲍比，同时也找来了瓦汀的报复。目睹被瓦汀重伤的兄长，鲍比无法继续置身事外，他接下了警方的卧底任务，使瓦汀的毒品工厂被警方清剿，不甘失败的瓦汀卷土重来，但这次他面对的，是鲍比与约瑟夫的联手出击……

警方围剿毒枭组织过程中，缉毒警察暗中打入毒枭内部展开反毒行动。当第一代大毒枭死于与警方的枪战中后，名为院长的第二代大毒枭（曾志伟 饰）悄然崛起。急于打开局面的毒枭院长，盯上了第三代毒品。于是，安排手下小弟（陈龙 饰）作为卧底潜伏在制毒天才华哥（吕良伟 饰）身边。当被称为天才毒师的华哥制造出纯度惊人的超级毒品时，两大贩毒集团之间的博弈正式拉开帷幕，正邪两股势力，警察、毒枭、黑帮三方对决，将会掀起一场别开生面的反毒之战！